“RNA激活”(RNA activation, 简称RNAa)是一种新的生物学现象和基因调控机制,由中美瑞康公司创始人李龙承于2006年在世界上首次发现并命名。该机制能够利用小分子RNA(也称小激活RNA,saRNA)实现对体内基因的特异性和长效激活,是生命健康领域应用前景十分广阔并已进入临床验证的前沿性和颠覆性技术,将为无数疾病包括很多目前尚缺乏治疗方法的疾病的治疗带来新的希望。
RNA激活利用短的非编码寡核苷酸来靶向和上调内源基因的转录,从而恢复蛋白质的天然功能。与传统的靶向药或者基因治疗相比,它具有前所未有的技术优势:
很多疾病的发生是细胞内某一个或者多个有益蛋白表达不足或者缺乏而引起,包括几乎所有常见病(肿瘤、心血管代谢病、自身免疫病等)和少见罕见病(如单等位突变而导致的单基因遗传病)。补充这些有益(治疗性)蛋白则可以达到治疗目的。目前仅有极少数疾病(如糖尿病)可以通过直接补充蛋白质(如胰岛素)而获益。传统的基因治疗为另外一种基因补充疗法,但基因治疗由于需要利用外源性的遗传物质(如病毒载体),在人体使用有很大的安全隐患。
在过去十年中,寡核苷酸(也称小核酸)作为一种重要的新型医药品种应运而生。寡核苷酸不编码任何外源基因,其活性完全取决于其与靶基因碱基互补配对。然而,几乎所有基于寡核苷酸的药物(如siRNA和反义核酸)都是通过沉默基因表达而只能达到对靶蛋白的抑制作用。
中美瑞康的新药研发平台基于RNA激活技术,即利用寡核苷酸来特异性靶向和激活--而不是沉默--治疗性基因的表达。因此,中美瑞康可以利用已经成熟的siRNA药物化学及给药技术来加速我们的药物研发进程。此外,RNA激活拥有增强靶基因转录的独特能力,可提供一种更天然的基因补充疗法。RNA激活还可以恢复沉默基因的表达,而这些基因在以前被认为是尚无药物可及(undruggable)的靶点。
Britten和Davidson提出“RNA激活子"(RNA activator)假说 (Britten and Davidson. Science 1969)
RNA激活现象被发现 – 李龙承等(加州大学旧金山分校)在人细胞首次发现小RNA-Ago介导的转录/表观激活现象,并命名该现象为RNAa (Li et al. PNAS 2006)
Janowski等(得克萨斯大学)报道人细胞的RNAa现象 (Janowski et al. Nature Struct Biol 2007)
Place等首次报道miRNA介导的RNA激活 (Place et al. PNAS 2008)
RNA激活首次用于实验性疾病治疗 – Turunen等报道在体(in vivo) RNA激活, 首次开展利用RNAa激活治疗疾病的临床前研究,并提出“表观基因治疗”的概念 (Turunen et al. Circ Res 2009)
Huang等报道RNA激活在哺乳类细胞的保守性 (Huang et al. PLoS One 2010)
Huang等发现miRNA介导的RNA激活在细胞生理条件发挥作用,并可能参与癌变过程 (Huang et al. NAR 2012)
李龙承在UCSF的实验室与Alnylam制药公司合作完成两项saRNA治疗肿瘤(前列腺癌及膀胱癌)的临床前研究 (Place et al. Mol Ther-Nucleic Acids 2012; Kang et al. Cancer Res 2013)
Craig Mello(因发现RNA干扰而获得诺贝尔奖)实验室首次报道线虫的RNA激活现象 (Seth et al. Dev Cell 2013)
Frank Slack实验室报道线虫在体miRNA介导的RNAa--lin-4 (历史上第一个被发现的miRNA)通过靶向自身启动子而形成正反馈环路 (Turner et al. Cell Cycle 2014)
MiNA Therapeutics (英国)从加州大学旧金山分校(UCSF)获得李龙承实验室有关RNA激活技术开发权益 (相关新闻)
RNA激活技术首次进入临床验证 – 由英国MiNA Therapeutics公司开发的世界上第一个saRNA药进入临床实验,用于肝癌治疗 (NIH clinical trial number: NCT02716012)
李龙承实验室报道解析RITA (RNA介导的转录激活)复合物 (Portnoy et al. Cell Res 2016); 北京大学梁子才实验室报道对RNA激活分子机制的新认识 (Meng et al. Nucleic Acids Res 2016)
中美瑞康于2016年9月注册成立,于2017年6月正式启动
中美瑞康完成价值1.2亿元人民币A轮融资
借助中美瑞康功能强大的高通量发现引擎,我们可以迅速发现任何靶基因的多个活性saRNA分子。同时结合我们的精确的生物信息学搜索引擎来识别可触发基因激活的靶序列。这两个过程都不依赖于靶序列上非编码RNA转录或染色质结构的信息。我们正在针对大量的治疗性基因筛选成千上万的活性saRNA分子,以扩大我们的知识产权池,并积极推动我们的先导化合物进入I期临床试验。
Van Simaeys, D., De La Fuente, A., Zilio, S. et al. RNA aptamers specific for transmembrane p24 trafficking protein 6 and Clusterin for the targeted delivery of imaging reagents and RNA therapeutics to human β cells. Nat Commun 13, 1815 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29377-3
Reebye V, Huang KW, Lin V, Jarvis S, Cutilas P, et al. Gene activation of CEBPA using saRNA: preclinical studies of the first in human saRNA drug candidate for liver cancer. Oncogene. 2018 Jun;37(24):3216-3228. doi: 10.1038/s41388-018-0126-2.
综述
新闻与评述
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